Церковь является единственным сохранившимся элементом монастыря, построенного в начале XIV века для нищенствующего монашеского ордена святого Вильгельма. Предание гласит, что храм был построен рыцарем Генрихом фон Мюлленхаймом, сопровождавшим Людовика Святого в Крестовом походе, в ходе которого он дал обет построить церковь в случае, если вернется домой невредимым.
Возведение закончилось в 1307 году, и с тех пор постройка практически не изменяла своего внешнего вида. Крайне лаконичная однонефная церковь в готическом стиле без каких-либо украшений на фасаде прекрасно отвечала аскетическим идеалам нищенствующего ордена. В середине XVI века католический монастырь пришел в упадок из-за набирающей обороты в Страсбурге Реформации. В 1553 году монастырь закрылся, и церковь Святого Вильгельма с тех пор стала принадлежать одному из семи лютеранских приходов Страсбурга. После того как она стала приходской, была надстроена колокольня: для этого архитектор объединил три щипца, которыми оканчивался фасад, в один и завершил фасад башней со шпилем.
Внутреннее убранство церкви эффектно сочетает в себе готические и барочные элементы. В нефе находится множество средневековых погребальных плит, среди которых самым известным является пышное надгробие братьев Филиппа и Ульриха фон Верд, ландграфов эльзасских, выполненное в XIV веке. В капелле есть рельеф, датируемый началом XVI века, изображающий святого Вильгельма, военачальника при Карле Великом, отрекающегося от военной службы в пользу монашеской жизни. На заднем плане изображен монастырь, куда направляется святой Вильгельм.
Алтарь, кафедра и ограда хора из кованой стали выполнены в стиле барокко. Также в церкви Святого Вильгельма находится дубовый орган работы Андре Зильберманна, одного из наиболее известных мастеров XVIII века. Уже более ста лет здесь регулярно проходят музыкальные вечера, а в 1885 году Эрнестом Мюнхом был учрежден Хор святого Вильгельма. Церковь и все элементы ее интерьера занесены в список исторических памятников с 1987 года.