История Центральной больницы началась в 1166 году, когда Братство Святого Духа основало в Марселе свое первое учреждение. Тогда появилось несколько узких зданий, связанных между собой. Здесь принимали брошенных детей и больных. В XIII веке управление больницей перешло под контроль города. В 1344 году появилось подобное заведение для женщин Сен-Жак де Га-лис, а в 1593 году власти объединили два госпиталя в Центральную больницу. Для управления организацией каждые два года выбирали несколько самых достойных и активных граждан, способных принимать участие в ее жизни, в том числе и финансово.
В 1723 году офтальмолог Жак Давьель, разработавший метод хирургического вмешательства для лечения катаракты, самостоятельно организовал преподавание анатомии на базе больницы. До Великой французской революции в Центральной больнице работали только миряне, этим она отличалась от всех прочих медицинских учреждений.
Население Марселя увеличивалось, несмотря на жестокие эпидемии, периодически опустошавшие город, и мест в больнице всегда не хватало, поэтому постоянно шли работы по расширению ее территории. Она функционировала до конца XX века. Однако в 1993-м последние пациенты покинули здание, и до 2006 года здесь находилось училище для медицинского персонала.
Главный корпус в том виде, в котором он существует сейчас, был построен по проекту архитектора Жака Ардуэна Мансара в 1753 году. В 1782 году архитектор Бран спроектировал величественные лестницы с перилами из кованой стали.
В 1865 году к центральному корпусу пристроили два боковых крыла. Район вокруг больницы благоустраивали — снесли убогие лачуги, окружавшие здание, а на образовавшейся площади высадили деревья. С 1963 года здание Центральной больницы считается памятником архитектуры и истории. Недавно власти Марселя приняли решение переоборудовать здание Центральной больницы в отель класса «люкс».
